Artikel
Claus Stage har fokuseret på optaget af CES1 i sit forsøg.

Hvad betyder genotypen for omsætningen af lægemidler i blodet?

Forsøget tilbageviste hypotesen, da Claus Stage udførte et forsøg med optag af lægemidler, baseret på genotyper.

At finde vejen til individuel, personlig medicin. Det er kernen i det forskningsprojekt, Claus Stage udfører. Han er reservelæge fra Bispebjerg Hospital og i gang med et ph.d.-forløb, hvor han aktuelt er ansat i en stilling hos Leo Pharma som led i hans hoveduddannelse som klinisk farmakolog.

Hans forskning er udført på Klinisk Farmakologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital og indgår som delprojekt i et større konsortium omkring projektet INDICES (INDIvidualised drug therapy based on pharmacogenomics: focus on CES1).

Bestemmelse af generne

Claus Stages forsøg begyndte med, at 200 raske, unge forsøgspersoner blev undersøgt for, hvor mange kopier de havde af genet carboxylesterase 1 (CES1). Efterfølgende blev genernes rækkefølge i DNA’et bestemt i det omfang, det var teknisk muligt, for at undersøge for eventuelle genmutationer.

Deltagerne havde alle enten 2, 3 eller 4 kopier af genet, og mange havde mutationer (såkaldte enkelt-base ændringer), heraf nogle med mulig betydning for enzymets funktion. Det mest almindelige er at have 2 kopier, ét på det ene kromosom fra faren, og ét på det andet kromosom fra moren. Men der kan også forekomme duplikation(er). Ud af de 200 personer var der 144 med 2 kopier, 48 med 3 kopier, fem med 4 kopier, og tre ubestemmelige.

Forsøg med to lægemidler

– Ud fra det besluttede vi at gennemføre et forsøg med 44 personer, som vi valgte ud fra deres gensammensætning. Personerne blev indlagt på Zelo Fase 1-enheden på Bispebjerg Hospital. Til det første forsøg gav vi dem metylphenidat (Ritalin), der anvendes til sygdommene ADHD og narkolepsi.

Til det andet forsøg skulle de samme forsøgspersoner komme mindst 14 dage efter, for der skulle være en udvaskningsfase, og i det forsøg fik de enalapril (Corodil). Det er en ACE-hæmmer, der primært bruges til behandling af forhøjet blodtryk, nedsat pumpefunktion af hjertet eller dårlig nyrefunktion, siger Claus Stage.

De to lægemidler blev valgt, fordi de udelukkende omdannes af CES1-enzymet, og fordi de bruges hyppigt i Danmark.

Langsomme omsættere

Forsøgspersonerne var delt op i en kontrolgruppe med normalgenet med to kopier og fem grupper med enten 3 eller 4 kopier, eller udvalgte mutationer. Efter de to forsøg udarbejdede Claus AUC-kurver over koncentrationen på de tidspunkter, hvor blodprøverne blev taget. Kurverne er en parameter, der viser forholdet mellem optagelsen i tarmen, udskillelse i nyrerne og omdannelse i leveren.

– Vores hovedhypotese fra starten var, at hvis du har flere kopier af det her gen, så er du en hurtigere omsætter. Men jeg har faktisk fundet præcist det modsatte – at personer med 4 kopier af genet er mærkbart langsommere omsættere end dem med 3 og 2 kopier. Det er nyt.

Gruppen af deltagere burde have været større for at få en mere sikker konklusion, mener Claus Stage. Derfor burde man udføre forsøget igen i større skala for at se, om man kan genfinde resultatet eller om det bare er et tilfældigt fund.

Claus Stages første artikel om forsøget publiceres med titlen: “Impact of CES1 genotype on the pharmacokinetics of methylphenidate in humans”.

Forsøget begyndte med, at 200 forsøgspersoner blev undersøgt for, hvor mange kopier de havde af genet carboxylesterase 1

Tilbage til temaforside